非無菌原料藥是按照D級潔凈區的要求設置。根據GMP第48條的內容，理解應是參照“無菌藥品”附錄中D級潔凈區的要求設置。在按照“無菌藥品”附錄D級的要求，懸浮粒子是不要求動態的，微生物監測是要求動態進行的。

我國GMP與歐盟GMP的區別

GMP在我國已推行多年，作為藥品生產的直接監管法規，它的推行使制藥生產面貌得到極大改善，大多數生產企業達標并通過GMP認證。盡管如此，我國的制藥行業整體水平與國外同行相比還有很大差距，最能說明問題的事實是我國藥品出口的現狀：我國出口的藥品絕大多數是低價的原料藥，高附加值的制劑出口僅為一些口服劑，而無菌藥品的出口量幾乎為零。隨著我國的經濟發展和與國際的不斷接軌，我們有必要重新審視我國與國際先進水平的差距，監管部門也順應這一形勢，已經于新近發布了修訂后的藥品生產質量管理規范（即GMP），據悉，新版的GMP接近歐盟GMP要求。下面將從制藥工藝與設備這兩個方面來具體闡述歐盟GMP與我國現行GMP的不同要求，這些不同主要反映在無菌藥品上

1.歐盟GMP與我國現行GMP在非無菌藥品方面的不同要

在歐美國家，潔凈級別是對無菌藥品而言，因此歐盟GMP對非無菌藥品類的管理相對寬松，無環境檢測的強制規定，只是提到生產區的設計應有適當的氣流，并可能達到10萬級水平，需定期做環境檢測

我國現行GMP對非無菌藥品規定了10萬級和30萬級兩個級別，而新版GMP對非無菌藥品30萬級級別的要求可能將取消，全部按10萬級標準設計，并作靜態考核驗收。

2.歐盟GMP與我國現行GMP在無菌藥品方面的不同要求

歐盟對無菌藥品生產的管理較嚴，歐盟GMP附錄1就是針對無菌藥品的生產而設立的，共有93條，現將其與我國現行GMP的不同之處作專門列舉。

2.1關于生產環境方面

（1）歐盟GMP將無菌藥品生產所需的潔凈區分為4個級別：

A級為高風險操作區。如灌裝區，放置膠塞桶、敞口安瓿瓶、敞口西林瓶的區域及無菌裝配/連接操作的區域，通常用層流操作臺（罩）來維護該區的環境狀態。層流系統在其工作區域必須均勻送風，風速為0.36～0.54 m/s（指導值）。應有數據證明層流的狀態并須驗證；

B級指無菌配制和灌裝A級區所處的背景區域；

C、D級指生產無菌產品過程中重要程度較次的清潔操作區。

（2）潔凈區的設計必須符合相應的“靜態”標準，以達到“動態”的潔凈要求。“靜態”是指安裝已經完成并已運行，但沒有操作人員在場的狀態。而“動態”是指生產設施按預定工藝模式運行并有規定數量的操作人員現場操作的狀態.

（3）生產操作全部結束，操作人員撤離生產現場并經15～20 min（指導值）自凈后，潔凈區應達到表中的“靜態”標準。藥品或敞開容器直接暴露環境微粒動態測試結果應達到表1中A級的標準。



（4）為了達到B、C、D級的要求，換氣次數應根據房間的大小、室內的設備和操作人員數決定。

2.2潔凈區的要求和限度應根據生產操作的性質來決定此潔凈區的要求和限度，表2列出了各級區內示例性生產操作。



2.3微生物監測

為了控制無菌操作區的生物狀況，應對微生物進行動態監測，監測方法有沉降碟法、定量空氣采樣法和表面取樣法等。

2.4無菌藥品生產的專業技術

2.4.1隔離操作技術

采用隔離操作技術能最大限度降低對操作人員的影響，并大大降低無菌生產環境中產品被微生物污染的風險。隔離操作器和傳遞裝置的設計有多種形式。隔離操作器及其所處環境的設計，應能保證相應區域空氣的質量達到設定標準。隔離操作器所采用的材料在某種程度上易被穿刺或易產生滲漏。傳輸裝置可設計成單門的、雙門的，甚至可以是同滅菌設備相連的全密封系統。

隔離操作器所處環境的級別取決于它們的設計及其應用。無菌操作的隔離操作器所處環境的級別至少應為D級。

2.4.2“吹灌封”技術

吹氣/灌裝/密封系統（簡稱“吹灌封”）是一套專用機械設備，從一個熱塑性顆粒吹制成容器到灌裝和密封，整個過程由一臺全自動機器連續操作完成。用于無菌生產的“吹灌封”設備本身裝有A級空氣風淋裝置，操作人員在按A、B級區要求著裝的條件下，該設備可以安裝在潔凈度至少為C級的環境中。在靜態條件下，此環境微粒和微生物均應達到標準，在動態條件下，此環境的微生物應達到標準。而用于生產最終滅菌產品的“吹灌封”設備至少應安裝在D級環境中。

2.5最終滅菌產品

原料和大多數產品的準備、配制至少應在D級區進行，以降低粒子和微生物污染的風險，并與過濾及滅菌操作的要求相適應。微生物污染風險比較高時，如容易長菌的產品、配制后要等相當長時間方可滅菌的產品或因故主要不在密閉容器內進行配制操作的產品，配制必須在C級環境中進行。

最終滅菌產品的灌裝應至少在C級區進行。當產品受環境污染的風險比較大時，例如灌裝速度慢或容器是廣口瓶、或產品須暴露數秒鐘方可壓塞，這些都必須在C級區內局部A級條件下灌封。軟膏、霜劑、懸濁液以及乳劑一般應在C級區配制和灌封，然后作最終滅菌.

2.6無菌制備

清洗后的物料應當至少在D級區處理。除在配制后須滅菌或除菌過濾的產品外，無菌原料、物料的處理應在B級區內局部A級的條件下進行。

在生產加工過程中須無菌過濾的藥液必須在C級區內配制；配制后不作除菌過濾的產品，藥液的配制應在B級區內局部A級的條件下進行。

無菌制備的產品，其處理和灌裝必須在B級區內局部A級的條件下進行。

2.7人員除了已規定的人員教育及衛生總體要求外，歐盟GMP還有具體要求，如各潔凈區的著裝要求說明如下：

（1）D級區。應將頭發、胡須等相關部位遮蓋，應穿普通的工作服和合適的鞋子或鞋套。應采取適當措施，以避免將潔凈區外的污染引入本區。

（2）C級區。必須將頭發、胡須等相關部位遮蓋，應穿手腕處可收緊的連體服或衣褲分開的工作服，并穿適當的鞋或鞋套。這類服裝應不脫落纖維或微粒。

（3）A、B級區。應當用頭罩將頭發以及胡須等相關部位全部遮蓋住，頭罩應塞進衣領內，應戴口罩以防散發液滴。應戴經滅菌且未上滑石粉的橡膠或塑料手套，穿經滅菌或消毒的腳套，褲管應當塞進腳套內，袖口應塞進手套內。同時，著裝應不脫落纖維或粒子，并能滯留身體散發的粒子。

2.8廠房

除已知總體要求外，還明確：（1）吊頂應作密封處理，防止來自上方的污染；（2）無菌生產的A、B級區內禁止設置水池與地漏。在其它潔凈區內，機器設備或水池與地漏不應直接相連。潔凈要求較低區域的地漏應設水封，防止倒流；（3）應設送風故障報警系統。

2.9衛生

應監測消毒劑和清潔劑的微生物污染狀況，稀釋液應存放在事先清潔過的容器內，存放期不得超過規定期限（經滅菌的除外）。A級和B級區應使用無菌的消毒劑和清潔劑。潔凈區的熏蒸有助于降低死角的微生物污染。

2.10滅菌

歐盟GMP非常重視無菌藥品生產的最關鍵工序，附則1中有系統闡述：

（1）所有的滅菌工藝都應驗證。特別注意那些在現行歐洲藥典中沒有收載的滅菌方法或者被滅菌產品不是一種簡單的水溶液或油溶液時所采用的滅菌方法。可能條件下，應盡量采用熱力滅菌法。任何情況下，所采用的滅菌工藝必須同時獲得注冊和安監這兩個部門的認可。



（2）任何滅菌工藝在投入使用前，都必須通過物理檢測手段和必要時的生物指示劑試驗，來驗證其對產品的適用性及滅菌效果，即每種被滅菌品的所有部位有無達到設定的滅菌要求。應對工藝的有效性定期進行再驗證（1年至少1次）。設備有重要變更后，應進行再驗證。應保存再驗證的結果和記錄

（3）應將生物指示劑作為滅菌監控的補充手段。應按供貨商的要求保存和使用生物指示劑，并通過陽性對照試驗來確認其質量。

（4）使用生物指示劑時，應采取嚴格措施，防止由其所致的微生物污染。同時，歐盟GMP共記載了熱力滅菌、濕熱滅菌、干熱滅菌、輻射滅菌、環氧乙烷滅菌、非最終滅菌藥品的除菌過濾，并明確對環氧乙烷滅菌方法提出“只有在其他滅菌方法不能采用時方可采用本法。對輻射滅菌方法提出紫外光照射，通常并不是一種可行的滅菌方法。

2.11無菌產品的最終處理

無菌灌裝的抗生素瓶在完成軋蓋前，尚未形成完整的密封系統。因此，應在A級保護下直到完成軋蓋。由于抗生素瓶的軋蓋會產生大量的非活性微粒，因此，軋蓋機應有單獨房間并有適當的排風。軋蓋間在動態條件下可能達不到A級的標準，但其微生物指標應符合規定標準。

3.應對歐盟GMP的探討

筆者將自己所了解的歐盟GMP（主要是針對無菌藥品的附錄1）的一些要求羅列于此，從中可以看出其與我國現行GMP之間的差異。從宏觀來說，我國現行的GMP主要是著重于靜態控制，而歐盟GMP著重于動靜態控制的結合。要做到動靜態控制相結合，對我國現行藥品生產現狀不僅是一次全新挑戰也是一次革命，筆者試從下面幾個方面來探討可行的著手點：

3.1關于凈化級別

對于無菌藥品的生產環境凈化級別，歐盟要求分A、B、C、D級。其中：（1）A級即100層流級；（2）B級是動態要求的萬級，相當于靜態的千級，按動態、靜態控制結合，按具體要求設置；（3）C、D級按需要設置，相當于現行萬級（非無菌萬級）或10萬級。

這樣來看，C、D級與現行處理方式差異不大，但如何設置A、B級呢？A級雖是百級層流，但根據筆者所知，國外認證時需做煙霧探測，對層流的邊界層的組織處理也是一個課題。按國外同行的經驗，B級區需按房間內設備發塵量和進入人員數進行具體計算才能得出換氣次數，歐盟GMP沒有具體的換氣次數參考值，要按每個房間分別計算換氣次數。鑒于此，我們應有意識地收集一些換氣次數與區域空氣質量的對應數據，這樣才能預先計算出達標的空氣凈化系統。由于換氣次數是維持生產區潔凈度的主要手段，而換氣次數又直接與生產的能耗即成本掛鉤，確定合適的換氣數是凈化設計的關鍵。

3.2關于設備

3.2.1關于隔離操作與“吹灌封”技術的看法

此前，我國GMP未涉及有關隔離操作技術的概念，因此一些實際操作的工況安排也不同，同時在設備上的空白也讓一些特殊操作的設計安排成為問題。制藥設備隔離化技術常有以下方法：手套式操作、封密倉、快速交換傳遞口、充氣式密封、空氣鎖、裝袋進出、管路密封輸送、機械手等自動控制裝置。制藥設備隔離化設計永遠不要忘記隔離裝置只是一道建立在設備與人之間的物理屏障，若在設計的時候沒有充分考慮工藝流程的話，那么其可能變成阻礙設備運行的障礙。而制藥機械隔離化設計應該以便于操作與維護、且不需破壞設備工藝的整體性為目的，宗旨便是設備能依靠屏障類隔離系統在兩個不同潔凈等級環境之間進行隔離，或者通過系統將人與實際生產環境相對隔離開來。

“吹灌封”技術在大容量注射劑中運用較多，近年歐美國家在塑料安瓿水針與滴眼劑中也有較多運用。由于我國GMP對此沒有具體規定，所以在以前的生產實踐中，藥廠大多按照設備供貨商提出的技術及環境要求和建議，再結合中國GMP對藥包材操作環境具體凈化的不同要求來實施，以致于國內“吹灌封”生產工藝良莠不一。

同樣，也由于我國GMP對此沒有具體規定，使得在歐洲運用很廣的塑料安瓿水針這一劑型在我國卻沒能推廣。

3.2.2凈化級別與設備

高的潔凈度的提出，必然對設備的密封性與發塵率提出新要求。原先的開放型設備進一步密閉，設備的清洗滅菌方法（特別是CIP/SIP）更簡捷可靠，這些問題將是制藥設備日后努力的方向，也是提高制藥設備技術水平的途徑。

隨著新標準的實施，對制藥設備的要求也會相應提升。如抗生素瓶軋蓋機，按歐盟附則1的要求，應放在A級保護下。由于操作中不可避免會產生微粒，那么如何減少對A級及背景環境的影響又是一個課題。又如固體制劑中的壓片機、膠囊充填機、粉碎機等易產生粉塵的設備如何做到相對密閉并內附真空捕集粉塵裝置？

4結語

本文介紹了歐盟GMP與我國現行GMP在工藝與設備方面的一些不同之處，著重闡述了這些不同之處在無菌藥品方面的表現，繼而探討了應對的著手點。據悉，新版GMP已經頒布并于2008年實施，它將大大提高我國制藥企業的生產質量管理水平，因此了解與熟悉歐盟GMP，對我國制藥生產與制藥裝備兩行業均有益，這也是本文的目的所在。