在細胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導通路當中，有一條重要的通路——NF-κB通路，今天跟著BioArt小編來學習一下這條通路的相關(guān)知識吧~

什么是NF-kB？NF-kB是激活的B細胞核因子kappa-輕鏈增強子（Nuclear Factor kappa-light-chain-enhancer of activated B cells的）簡稱，是炎癥的主要調(diào)節(jié)因子，可控制調(diào)節(jié)固有免疫和適應(yīng)性免疫反應(yīng)的許多方面，其激活與慢性炎癥和自身免疫性疾病以及癌癥有關(guān)，因此抑制NF-κB信號轉(zhuǎn)導通常是治療靶標。

NF-kB也不是單個蛋白質(zhì)，而是一小類可誘導的轉(zhuǎn)錄因子，在幾乎所有哺乳動物細胞中都起著重要作用：NF-κB1（p50），NF-κB2（p52），RelA（p65），RelB和c-Rel都是NF-κB家族的成員，并通過Rel同源域（RHD）共享同源性，它們控制DNA轉(zhuǎn)錄，細胞因子產(chǎn)生，細胞存活和其他重要的細胞事件，尤其是在調(diào)節(jié)對感染的免疫反應(yīng)中起關(guān)鍵作用。

NF-kB分子通常是二聚體，典型結(jié)構(gòu)是P50-P65二聚體（NF-kB1 / RelA）。與DNA結(jié)合必須形成二聚體，即兩個NF-κB單體以二聚體的形式結(jié)合到DNA。二聚體的N端區(qū)域負責特定的DNA接觸。C端區(qū)域通常是高度保守的，它們負責二聚化和非特異性DNA磷酸接觸。整個NF-kB分子就像DNA鏈上的鉗子一樣，起著轉(zhuǎn)錄因子的作用。

NF-kB通路是如何激活的？NF-kB蛋白二聚體作為核轉(zhuǎn)錄因子，它們需要遷移到細胞核，與DNA結(jié)合才能發(fā)揮功能。在大多數(shù)處于靜止狀態(tài)的正常細胞中，NF-kB失活并保留在細胞質(zhì)中。它們與稱為IKB蛋白的特定抑制蛋白結(jié)合，該抑制蛋白可與NF-kB的Rel同源結(jié)構(gòu)域（RHD）結(jié)合并干擾其核定位序列（NLS）的功能。這些抑制劑蛋白，包括IkBa，IkBb和IkBg，含有6-7個錨蛋白重復序列，介導與RHD的結(jié)合。為了激活NF-kB分子，細胞首先需要從其抑制蛋白中分離出NF-kB蛋白。

NF-κB的激活可以通過兩個獨立的信號途徑發(fā)生：（1）經(jīng)典途徑（由IκB降解介導），和（2）非經(jīng)典途徑（由p100介導），兩者對調(diào)節(jié)免疫和炎性反應(yīng)都很重要。

圖一： NF-κB的激活的經(jīng)典途徑

1. 從促炎性細胞因子的細胞表面受體和病原體相關(guān)分子模式（PAMP），例如腫瘤壞死因子受體（TNFR），toll樣受體（TLR）和T / B細胞受體開始，進行經(jīng)典的級聯(lián)信號傳遞。這些受體與其配體分子結(jié)合，并在細胞膜上傳遞信號，從而激活I(lǐng)kB激酶（IKK）復合物。該復合物的最常見形式包括IKKα和IKKβ催化亞基的異二聚體和IKKγ調(diào)節(jié)亞基。IKKγ單位也稱為NEMO，是NF-kB基本調(diào)節(jié)子。活化的IKK復合物主要以IKKγ依賴的方式通過IKKβ起作用，催化IkB的磷酸化（IkBa的Ser32和Ser36的位點），多泛素化作用（IkBa的Lys21和Lys22的位點），隨后被26S蛋白酶體降解。釋放的NF-kB二聚體（最常見的是p50–RelA二聚體），易位至細胞核，結(jié)合DNA并激活下游基因轉(zhuǎn)錄。

2. 而非經(jīng)典的IKK缺少 NEMO結(jié)合域，僅能激活I(lǐng)κBa的一個位點，不依賴于IKKβ和IKKγ，也是NF-κB信號通路的重要一環(huán)，主要作用于p52/RelB NF-κB復合體的激活。該通路依賴于p100的誘導加工，p100既是p52的前體，也是relb特異性抑制劑。非典型通路的一個中心信號成分是NF-κB誘導激酶(NIK)，它整合了TNF受體家族成員的信號，并激活下游激酶IκB激酶-α(IKKα)，觸發(fā)p100磷酸化和處理。最后，二聚體與DNA結(jié)合并激活下游基因轉(zhuǎn)錄。

NF-kB與疾病的關(guān)系1. 代謝性疾病的炎癥基礎(chǔ)：

IKK / NF-kB信號通路是代謝，炎癥和胰島素作用之間聯(lián)系的關(guān)鍵。無論是由細胞內(nèi)還是細胞外線索引起的導致胰島素抵抗或胰腺β細胞功能異常的大多數(shù)代謝應(yīng)激信號都集中在NF-kB激活激酶IKKb和其他主要的炎性激酶JNK-促分裂原活化蛋白激酶（MAPK）上。

2. NF-kB與氧化代謝有關(guān)：

NF-kB通過控制糖酵解和呼吸之間的平衡來控制能量的穩(wěn)態(tài)和代謝適應(yīng)。通過各種方式抑制NF-kB / RelA可以減少耗氧量并導致重編程為有氧糖酵解。通常，NF-κB僅在某些條件下被激活，包括感染和傷害。然而， NF-κB激活在炎癥和自身免疫性疾病和惡性腫瘤中起作用，并且是與炎癥性腸病（IBD），類風濕性關(guān)節(jié)炎，動脈粥樣硬化和各種惡性腫瘤有關(guān)的慢性炎癥的基礎(chǔ)。實際上，NF-κB通過引起與炎癥，細胞增殖和存活，血管生成以及腫瘤促進和轉(zhuǎn)移有關(guān)的基因轉(zhuǎn)錄，在大多數(shù)慢性疾病的發(fā)生，維持和進展中發(fā)揮作用。

3. NF-kB與腫瘤：

首先，腫瘤細胞中進行的糖酵解比氧化磷酸化可產(chǎn)生更多數(shù)量的ATP，速度更快，而葡萄糖是癌癥和正常增殖細胞的必需營養(yǎng)素。所以在腫瘤細胞中，NF-kB協(xié)調(diào)了許多在免疫，炎癥和致癌過程中驅(qū)動細胞活化和增殖的信號。其次，許多腫瘤類型均具有活化的NF-κB，可保持癌細胞增殖并保護其免于凋亡。另外，腫瘤微環(huán)境通常具有組成型NF-κB信號傳導，這導致促炎，促腫瘤細胞因子的積累，并進一步維持了腫瘤細胞的良好環(huán)境。在某些情況下，炎癥性微環(huán)境可能導致癌癥發(fā)展。例如，在患有炎癥性腸病（IBD）的患者中，胃腸道粘膜中的免疫細胞分泌促腫瘤細胞因子，例如TNF-α，從而提高NF-κB的活性。這增加了IBD患者結(jié)腸癌的風險。

由于其在多種疾病中的作用，抑制NF-κB已成為治療靶標。已觀察到在癌細胞中阻斷NF-κB可以抑制增殖，引起細胞死亡或使細胞對抗癌藥更加敏感。但是，由于NF-κB普遍存在且對人類健康至關(guān)重要，因此抑制作用并非一帆風順。抑制NF-κB信號傳導的許多策略集中于抑制與NF-κB途徑有關(guān)的蛋白激酶和磷酸酶，以及泛素化，乙酰化，甲基化和NF-κB活性的DNA結(jié)合步驟等。天然和合成的糖皮質(zhì)激素，包括地塞米松和潑尼松，通過抑制DNA結(jié)合活性和抑制IKK活性來抑制NF-κB。

參考文獻：

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